diciembre 3, 2022

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Cromosoma Y: la pérdida hace que los hombres se enfermen más: un cromosoma sexual mutado en la vejez daña el corazón y los órganos

Pequeño pero indispensable: a medida que los hombres envejecen, pierden el cromosoma Y en algunas células del cuerpo. Un estudio ahora confirma que esto daña el corazón y posiblemente también otros órganos, y puede contribuir a acortar la vida de los hombres. Porque si falta el cromosoma sexual masculino en los glóbulos blancos, se produce una reacción inflamatoria y cicatrización en el tejido cardíaco, lo que afecta la función cardíaca, informan los investigadores en Science.

Los hombres tienen un cromosoma Y en lugar del segundo cromosoma X. En el curso de la evolución, ha perdido aproximadamente el 90 por ciento de su conjunto original de genes y solo un tercio del tamaño de su contraparte femenina. Los pocos genes que quedan en el cromosoma Y regulan la producción de espermatozoides y el desarrollo sexual, el resto está poblado de secciones genéticas muy variables cuyas funciones están determinadas únicamente parcialmente se sabe.

A medida que los hombres envejecen, más y más células del cuerpo y de la sangre pierden su cromosoma Y. © Catrel E. Chu

Durante mucho tiempo se suponía que el cromosoma Y estaría completo algún día. puede morir. Después de todo, este portador de material genético puede perderse a través de mutaciones en algunas células de un hombre sin que la persona afectada muera como resultado. En aproximadamente el 40 por ciento de todos los hombres de 70 años, se puede detectar una pérdida similar a un mosaico del cromosoma Y (mLOY) en las células del cuerpo. Particularmente afectados están los glóbulos que se dividen rápidamente, incluidos los glóbulos blancos.

¿Es la falta de Y responsable de la enfermedad y la muerte prematura?

Pero, ¿es realmente inofensiva esta pérdida del cromosoma Y? “Los estudios epidemiológicos han demostrado que mLOY se asocia con una vida útil más corta y una mayor incidencia de enfermedades relacionadas con la edad, incluidos los tumores y la enfermedad de Alzheimer”, explica Soichi.
Sano y colegas de la Universidad de Virginia en Charlottesville. También se sospecha una asociación con un mayor riesgo de aterosclerosis, ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.

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Sin embargo, hasta la fecha no ha habido evidencia empírica de esta sospecha. Así que Sano y su equipo examinaron más de cerca la relación entre la pérdida del cromosoma Y y la enfermedad. Para su estudio, modificaron los genomas de ratones envejecidos de tal manera que dos tercios de sus glóbulos blancos carecen de un cromosoma Y, similar a mLOY. Luego, los investigadores probaron si esto afectó la función del corazón y otros órganos y cómo afectó los meses siguientes.

Aumento de la cicatrización del tejido cardíaco.

De hecho, hubo un efecto: a diferencia de sus pares no tratados, los ratones mLOY desarrollaron insuficiencia cardíaca relacionada con la edad más rápidamente y murieron antes. Análisis más detallados mostraron que los animales sufrían más de fibrosis, una cicatrización en el corazón que afecta la función del músculo cardíaco. Los investigadores también encontraron un aumento en las adherencias fibrosas en los pulmones y los riñones de los ratones mLOY 15 meses después de la pérdida del cromosoma Y.

Los ratones mostraron síntomas y sufrimiento similares a los observados con frecuencia en hombres mayores con una pérdida similar a un mosaico del cromosoma Y. “Estos hallazgos sugieren que los ratones recapitulan aspectos típicos del fenotipo mLOY”, escriben Sano y su equipo. La pérdida del cromosoma Y en los glóbulos blancos de estos animales fue suficiente para enfermarlos con la edad.

¿pero por qué? Un examen minucioso del tejido cardíaco mostró que la cicatrización es causada por macrófagos con pérdida de cromosomas: estos glóbulos blancos activan el factor de crecimiento TGF-beta1 en el tejido cardíaco, lo que aumenta la inflamación y la fibrosis. Cuando los investigadores bloquearon este factor de crecimiento con un anticuerpo monoclonal, también se redujo la cicatrización en los ratones contaminados.

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También se puede detectar en humanos.

Pero, ¿qué significa esto para los hombres mayores? ¿Se pueden extrapolar estos resultados a los humanos? Para verificar esto, Sano y su equipo evaluaron datos de un estudio británico a largo plazo. En 223.338 participantes del Biobanco del Reino Unido mayores de 50 años, examinaron si existía una relación entre la proporción de glóbulos blancos sin un cromosoma Y y el riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte.

El resultado: “Los hombres con un mayor porcentaje de glóbulos blancos con mLOY tienen un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular”, informa el coautor Lars Forsberg de la Universidad de Uppsala en Suecia. “Esto es consistente con los resultados en un modelo de ratón e indica que mLOY también tiene un efecto fisiológico directo en humanos”.

Punto de partida para la prevención y el tratamiento

Por lo tanto, este estudio proporciona una confirmación empírica de que la pérdida del cromosoma Y en las células sanguíneas puede afectar la salud masculina. “Nuestros resultados indican que mLOY contribuye causalmente a la fibrosis, el deterioro cardíaco y la mortalidad en los hombres”, dicen Sano y su equipo. Hartmut Geiger, de la Universidad de Ulm, lo ve de manera similar: “Anteriormente se sospechaba de un posible vínculo. Lo que es muy nuevo y convincente en este estudio es que sí era posible establecer una relación causal”, comenta el médico, que no forma parte de el equipo de autor

El conocimiento de las relaciones causales ahora abre nuevas oportunidades para prevenir los efectos nocivos de la pérdida del cromosoma Y. Sano y su equipo ya han podido usar sus ratones para demostrar que un medicamento ya aprobado para tratar la fibrosis pulmonar en humanos también reduce la cicatrización en los corazones de ratones contaminados. Los animales tratados de esta manera vivían más tiempo. Los estudios clínicos ahora deberían mostrar si esto también funciona para hombres con mLOY.

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¿Consecuencias también para otros miembros?

En su estudio, Sano y su equipo se centraron principalmente en los efectos de la pérdida del cromosoma Y en el corazón, aunque también pudieron demostrar las consecuencias para los pulmones, los riñones y posiblemente incluso el cerebro en ratones. Ellos mismos en pruebas de memoria mucho más difíciles que sus compañeros.

Según Elisabeth Zizberg, del Centro Médico Universitario de Göttingen, esto sugiere que la pérdida del cromosoma Y masculino en las células sanguíneas también puede causar daño en otras partes del cuerpo: “Es muy probable que este estudio sea un estudio innovador de más y más más solo esto es la punta del iceberg cuando se trata del papel del mosaicismo cromosómico en las células madre en la patogenia de varios órganos, comenta el investigador, que no participó en el estudio. (Science, 2022; doi: 10.1126/ciencia.abn3100)

Fuente: Sistema de Salud de la Universidad de Virginia