diciembre 5, 2022

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Enfermedades infecciosas: los fagos en la lucha contra las bacterias resistentes

METROSe estima que las bacterias resistentes a los antibióticos son responsables de más de 30 000 muertes cada año en la Unión Europea y alrededor de 700 000 en todo el mundo y el número va en aumento. El maravilloso antibiótico amenaza con volverse obsoleto 90 años después de su descubrimiento. En la búsqueda de alternativas, la atención se dirige a un tratamiento que se ha utilizado durante décadas, especialmente en el antiguo bloque del Este: la terapia con fagos.

Dada la imprevisibilidad del SARS-CoV-2, puede parecer peligroso frotar los virus en las heridas, inhalarlos o incluso inyectarlos en el torrente sanguíneo. Pero: los gérmenes siempre están ahí y dentro de nosotros de todos modos. “Donde hay bacterias, siempre hay fagos”, dice Holger Zeer, Jefe de Biotecnología Farmacéutica. Instituto Fraunhofer de Toxicología y Medicina Experimental (ITEM).

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Con un número estimado de diez quintillones (diez elevado a 31), los fagos son la unidad biológica más común en la Tierra, dice el investigador de fagos Alexander Harms de Biozentrum en la Universidad de Basilea. “Están básicamente en todas partes. Porque las bacterias también están en todas partes”. Ciudad Bundeswehr en Berlín.

Los gérmenes son contractualmente letales

Las bacterias son los enemigos naturales de las bacterias. Estos virus no saben qué hacer con las células humanas, solo conocen un objetivo: las bacterias. “La infección con zoonosis en células superiores es completamente inimaginable”, dice Ziehr, investigador de ITEM.

A los virus no les importa si las bacterias son resistentes a los antibióticos, dice Harms. Sin embargo, los fagos están limitados en su selección de víctimas. Mientras que los antibióticos actúan como un arma de destrucción masiva, los fagos son asesinos dirigidos. Solo atacan un tipo de bacteria y, a menudo, solo atacan una cepa específica de ese tipo, dice Zahr.

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Ilustración de cistitis bacteriana.  La cistitis (inflamación de la vejiga) puede ser causada por la bacteria Escherichia coli (roja).

Los virus se adhieren a receptores específicos en la célula bacteriana que, como la llave en una cerradura, debe encajar perfectamente en las estructuras del fago. Luego, colocan programas reproductivos móviles en la célula, hasta que la masa de virus recién producidos hace que la célula bacteriana explote.

Debido a su especificidad, los fagos no destruyen ninguna bacteria importante para la salud, por ejemplo, en el intestino. Sin embargo, lo que es una bendición también significa un desafío: en primer lugar, se debe encontrar el fago correcto para las respectivas cepas bacterianas del paciente. “Por lo general, más de una cepa juega un papel en una infección grave”, explica Zahr. Varias subespecies y subespecies también pueden ser regionalmente dominantes.

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Coincidencia de fagos en aguas residuales

Pero, ¿dónde puede encontrar los fagos adecuados para combatir los patógenos? A menudo en aguas residuales. En primer lugar, las bacterias contra las que se utilizarán los fagos se cultivan en platos de nutrientes especiales. Luego se coloca una muestra de aguas residuales en este jardín bacteriano. Esto se llama prueba de descomposición: si hay una vacuola que mata las bacterias, se crea un agujero en el césped bacteriano: el atacante se aísla de este lugar y se multiplica en el laboratorio.

Por lo general, el fago correcto se puede encontrar rápidamente, dice Wolfgang Beyer del National Phage Forum (NFP), que está investigando en la Universidad de Hohenheim. Los ejemplos de EE. UU. muestran que es posible crear una terapia de fagos para un paciente en 10 días, según Christian Kuhn, presidente de El Centro Nacional de Fagos de la Escuela de Medicina de Hannover. Durante el tratamiento, se debe controlar si la bacteria aún es sensible al fago. En un corto período de tiempo, el germen puede cambiar de tal manera que el fago inicialmente apropiado no pueda combatirlo.

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La garrapata saturada se comprueba en el laboratorio.

Las terapias con fagos no son nuevas, aunque no mucha gente haya oído hablar de ellas: los fagos se han utilizado contra infecciones durante décadas. Fue descubierto por el bacteriólogo inglés Frederick Torte (1915) y el microbiólogo francocanadiense Félix de Heerel (1917), más de una década antes de que se descubriera la penicilina en 1928.

“Debido al uso de antibióticos, con su mayor eficacia y facilidad de uso, el uso de fagos disminuyó en los países occidentales después de la Segunda Guerra Mundial”, explica el Dr. Kuhn. En los países del bloque del Este, donde inicialmente no se accedía ampliamente a los antibióticos, se siguieron utilizando fagos. Hasta el día de hoy, las instituciones de estos países son líderes mundiales, sobre todo el Instituto Georgi Eleva en Tbilisi, Georgia.

Grandes estudios que faltan hasta ahora

“Son los que tienen más conocimiento y experiencia, el banco de fagos del instituto tiene más de 1.000 fagos”, dice Bayer. El Instituto trabaja principalmente con cinco mezclas de fagos y una preparación de fagos para diagnósticos comunes como infecciones de heridas, gastrointestinales, urogenitales e infecciones de oído, nariz y garganta (ENT).

La investigación de fagos ha sido revivida en Occidente durante varios años. “Desde que la comunidad internacional se dio cuenta de que el problema de la resistencia a los antibióticos se asociará con millones de muertes cada año”, dice Bayer. No hay resultados de grandes estudios clínicos, como los de investigación de fármacos, sobre fagos que a menudo solo pueden usarse individualmente, dice Christine Rode del Instituto DSMZ Leibniz en Braunschweig. Sin embargo, los informes de casos individuales muestran éxito. Las infecciones de los pulmones, por ejemplo, que han sido tratadas durante años y donde los antibióticos han fallado, han sido combatidas con éxito por los fagos.

En Alemania, un proyecto “Phage4Cure“Es un tratamiento con bacteriófagos inhalados contra gérmenes hospitalarios Pseudomonas aeruginosa Debe evolucionar. A menudo coloniza los pulmones de pacientes con fibrosis quística. Rudy dice que la fase clínica que estoy estudiando debería comenzar a fines del verano. En este punto, la tolerancia se prueba en un pequeño número de personas sanas. Al contrario de lo que suele ocurrir, también hay un grupo de pacientes con fibrosis quística. “Si la primera etapa tiene éxito y los pacientes se sienten mejor, se habrá alcanzado un verdadero hito en la terapia con fagos en Alemania”.

El trabajo en el proyecto ha demostrado una cosa, dice Zeer, cuyo equipo produce la solución utilizada para los fagos: “Las tiendas no deben subestimarse en términos de complejidad y reproducibilidad en el laboratorio”. El investigador de ITEM explica que si se absorbe proteína tras proteína a su alrededor, el fago se vuelve cada vez más inestable.

Las endotoxinas como peligro

Es cuestionable si la purga que lleva mucho tiempo, que siempre se ha evitado en Georgia y otros países, fue necesaria. En la terapia con fagos, los fragmentos de células y las llamadas endotoxinas que se originan de las bacterias en el medio de cultivo son peligrosos porque pueden desencadenar reacciones inmunitarias, explica Rudd. Pero incluso las bacterias en el cuerpo liberan constantemente sustancias cuando son atacadas por fagos y explotan.

La reacción del sistema inmunitario suele ser leve. “Phagium y bacterias han vivido juntos durante mucho más tiempo que los humanos y las bacterias”, dice Zahr. Si hubiera procesos que no nos correspondieran, los hubiésemos sentido hace mucho tiempo.

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El consentimiento también necesita un replanteamiento: tener que solicitarlo cada vez que se necesita reemplazar un espacio en un cóctel no es una opción viable. El tratamiento con fagos requiere mecanismos de aprobación simplificados. Necesitamos asegurarnos de obtener una solución viable, asequible y segura para los pacientes”.

El investigador de fagos con sede en Berlín, Willy, destaca que actualmente no existe un marco legal general para el uso terapéutico de fagos en Europa. Las autoridades de aprobación como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y el Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos (BfArM) tienen dificultades con esto. “Los investigadores han estado esperando durante años y aún no se ha regulado la producción o la purificación y el uso”, dice Bayer.

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Bélgica lidera el camino en la terapia con fagos

Entre los países de Europa occidental, Bélgica está a la cabeza en el tratamiento de bacteriófagos. Willy dice que se ha utilizado mucho allí durante unos 15 años. Para los tratamientos individuales presentados, se prescinde de estrictas normas de desinfección. Francia y Estados Unidos también están activos. Recientemente se informó sobre un trasplante de pulmón en un paciente joven con fibrosis quística, que solo fue posible con la terapia de fagos. El hombre ahora tiene 26 años y lleva una vida normal, según la revista.celda de prisión“.

Además de “Phago4Cure”, el segundo proyecto alemán también se basa en la producción individual de pacientes individuales: el proyecto “PhagoFlow” implementado en el Hospital Bundeswehr de Berlín. Mientras que “Phago4Cure” se trata de un cuadro clínico, un patógeno y una combinación, “PhagoFlow” está destinado a tratar diferentes enfermedades causadas por diferentes patógenos, explica el director del proyecto, Willie.

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De pie aquí: “La decisión de la Inspección de Trabajo en cooperación con BfArM aún está pendiente”. Willie dice que la lucha por obtener los permisos es larga. “Podemos llegar mucho más lejos con los proyectos alemanes”. Esperaba que hubiera una solución para junio. Después de eso, los primeros pacientes pueden ser tratados a partir de la segunda mitad del año.

Incluso si se aprueba la terapia con fagos, no será una solución en todos los casos. “Hay lugares del cuerpo a los que los fagos no pueden llegar”, explica Harms, investigador de Basilea. Según Rudd, las enfermedades que son difíciles de tratar con fagos incluyen tuberculosis Y enfermedad de LymePorque los patógenos se escondían en las células del cuerpo.

En el futuro, la combinación de fagos y antibióticos puede ser particularmente prometedora, basada en lo que se denomina sinergia fago-antibiótico (PAS). Wylie explicó que las bacterias resistentes pueden volver a ser sensibles a los antibióticos en un paciente que ha sido tratado previamente con fagos. “En muchos casos, los enfoques PAS son quizás la panacea”, agrega Rudd.